Первые заказы поступили в 1950 году, еще до завершения сборки прототипа. Первую машину "United" получила 11 апреля 1951 года, 29 апреля первый заказанный самолет получила "American". В течение года самолеты данного типа поступили в эксплуатацию пяти крупнейших авиаперевозчиков США - "Pan American Grace Airlines" (Panagra), "Braniff", "National", "Delta" и "Northwestern".

Хотя длина фюзеляжа DC-6B осталась, как у DC-6A (32,20 м), объем салона был увеличен на 7%, что позволило на 14% увеличить пассажировместимость в сравнении со стандартным DC-6 при увеличении эксплуатационных расходов всего на 4%. В типовом варианте для внутренних дневных линий самолет перевозил 64 пассажира (на 8 больше, чем на типовом DC-6), но на трансатлантических линиях летали 54-местные DC-6, оборудованные кухнями, гардеробами и туалетами. На коротких маршрутах использовались DC-6B в варианте на 92 пассажира.

DC-6B для "Pan American World Airways" специально доработали для перевозки туристов, 45 таких бортов получили название "Super Six". Самолеты с большей массой полезной нагрузки, большим запасом топлива и более высокими характеристиками развивали крейсерскую скорость 500 км/ч. Этот самолет позволил открыть первый туристский маршрут Лондон - Нью-Йорк; линия была открыта 1 мая 1952 года самолетом с названием "Clipper Liberty Bell", он перевозил 82 пассажира. Но более типичной загрузкой "Super Six" было 88 пассажиров. Почти 10 лет DC-6B компании "Pan American" оставались лидерами трансатлантических перевозок.