Наличие практически готовой силовой установки очень облегчило задачу конструкторов, и в начале 1942 г. развернулись работы по оснащению двигателями серийных планеров Me 321B. При установке моторов потребовалось усилить конструкцию крыла, установить топливные баки, смонтировать моторамы, провести внутри носка крыла проводку управления двигателями, а обшивку за капотами покрыть жестью. Дело в том, что из выхлопных патрубков "Гном-Рона 14N" вырывались языки пламени, особенно при запуске, что могло повредить фанерную обшивку. Кроме того, в кабине лётчиков установили оборудование контроля и управления силовой установкой, а привод перестановки стабилизатора подсоединили к гидросистеме, работавшей от маршевых двигателей.

Четырехмоторная версия первоначально получила обозначение Me 321 С, а шестимоторная - Me 321D, но позднее обозначения изменили на Me 323C и Me 323D, соответственно. Первый вариант обладал очень малой тяговооруженностью, и для взлёта нагруженного аппарата все равно требовалась "Тройка". По-видимому, эта версия рассматривалась как промежуточная между планером и самолётом. При этом пытались сохранить максимально возможную грузоподъёмность, сократить переделки и сэкономить дефицитные двигатели.

Прототип четырехмоторного варианта Me 323V-1 первоначально летал с использованием "планерного" шасси, но, учитывая требование упростить наземную эксплуатацию, решили создать полноценное шасси. Его конструкция получилась весьма удачной. Вдоль каждого борта фюзеляжа разместили по пять колёс на рычажных подвесках. Передние два имели меньший диаметр, чем три основные. Все они закрывались большим дюралевым обтекателем. В целом шасси хорошо выдерживало нагрузки и обеспечивало проходимость по не самым лучшим аэродромам.

Главным отличием шестимоторного прототипа Me 323V-2 стала, конечно же, дополнительная пара двигателей. В крыле разместили 6 баков по 890 л бензина каждый (общий запас - 5340 л). Новшеством были и кабины для двух механиков, обслуживавших двигатели, которые разместили в носке каждого полукрыла между внутренними двигателями. Каждая кабина соединялась лазом с кабиной лётчиков и всеми двигателями своего полукрыла, что позволяло обслуживать их прямо в полёте. На земле через люк из неё можно было выйти на крыло, а в полёте - покинуть горящую машину. В распоряжении механика находились приборы контроля и управления мотоустановками своего полукрыла, а также противопожарное оборудование. В пилотской кабине Me 323V-2 установили улучшенное связное оборудование, а также ряд дополнительных пилотажно-навигационных приборов, в частности, радиополукомпас.

По сравнению с безмоторным предшественником самолёт заметно потяжелел, что привело к снижению полезной нагрузки. У Me 323V-2 она оказалась почти в 2 раза меньше, чем у планера, и составила 12000 кг. Однако и это позволяло доставлять весьма широкую номенклатуру грузов, в т.ч. одну зенитную пушку, трактор, грузовик с грузом, 52 бочки топлива, а также 120-130 солдат либо 60 раненых на носилках.

Испытания обоих прототипов начались в марте-апреле 1942 г. Они продемонстрировали, что четырехмоторный вариант не может нормально летать, и от него быстро отказались. Me 323V-2 выглядел более перспективным, и, не дожидаясь окончания испытаний, RLM заказало предварительную серию из десяти машин под обозначением Me 323D-0. Шесть из них оставили в распоряжении фирмы для дальнейших испытаний и доработок, а четыре передали в транспортные эскадрильи для фронтовых испытаний. Их результаты признали удовлетворительными, и летом 1942 г. начали серийное производство версии Me 323D-1, одновременно свернув строительство планеров. К существовавшей кооперации подключили французские предприятия (силовая установка) и завод "Шкода" в чешском г. Пльзене (рама шасси с обтекателем).

Оборонительное вооружение Me 323D-1 состояло из четырех 7,92-мм пулеметов MG 15, два из которых размещались в блистерах верхней части грузовых дверей, а еще два - сверху фюзеляжа. Количество иллюминаторов по бортам сократили, но возможность использовать пулемёты десанта сохранили. На этой машине отрабатывали установку тормозного гака, подобного применяемому на палубных самолётах, но это требовало дополнительного аэродромного оборудования, и идея не прижилась.

Силовая установка Me 323D-1 состояла из двигателей "Гном-Рон 14N" с капотами от самолёта Bloch 175, снабженных трехлопастными металлическими винтами "Рати-ер" изменяемого шага. Была выпущена небольшая партия "Гигантов", имевших обозначение Me 323D-2, которые оснащались двухлопастными деревянными винтами "Хейне" постоянного шага и капотами от самолёта LeO 451. Эти капоты были сделаны по системе Мерсье. Регулировка охлаждения в них осуществлялась путем продольного перемещения средней части капота, в результате чего менялось проходное сечение для охлаждающего воздуха. На тихоходном "Гиганте" эта система показала себя плохо, и в полёте моторы перегревались. Кроме того, двухлопастный винт вызывал на некоторых режимах опасные вибрации конструкции. "Гигантов" версий D-1 и D-2 построили немного - всего 30 аппаратов.

Дальнейшим развитием стал Me 323D-6. На нем опять вернулись к капотам от Bloch 175 и трехлопастным винтам переменного шага "Ратиер" или "Шанваир". Существенно усилили оборонительное вооружение. Над кабиной бортрадиста установили дополнительный фонарь, в котором смонтировали два 13-мм пулемета MG 131, один из которых предназначался для стрельбы вперёд, а второй - назад. Кроме радиста, в этой небольшой кабине пришлось разместить стрелка. В блистерах грузовых дверей также установили MG 131. Как и все "Гиганты" вариантов D, он имел оборудование для подвески стартовых ускорителей, но их почти не применяли из-за взрывоопасности. В целом, эта версия получилась довольно удачной и широко использовалась люфтваффе.

В начале 1943 г. построили еще 2 прототипа: Me 323V-13 и Me 323V-14. Второй из них имел 4 рядных двигателя "Юмо 211F" мощностью по 1350 л.с, но из-за их дефицита предпочтение отдали шестимоторному Me 323V-13. Он оснащался все теми же "Гном-Ронами 14N", однако были доработаны капоты, радиаторы, а ёмкость баков увеличили до 10740 л. Усилили некоторые элементы конструкции планера, что увеличило его ресурс. Убрали систему подвески ускорителей. Самолёт получил дополнительное оборудование для полётов над морем, в т.ч. спасательные средства на случай посадки на воду. Опять изменили оборонительное вооружение. Так как кабина бортрадиста была тесна для двух человек, то в ней оставили лишь пулемёт, стрелявший назад. Имевшие небольшие углы обстрела пулемёты в блистерах грузовых дверей сняли. Вместо них в самом носу этих дверей сделали большие плоские окна с шарнирами под MG 131, а для стрелков установили специальный настил. По бортам фюзеляжа за крылом смонтировали две установки под 13-мм пулемёты. Таким образом, общее количество стволов достигло пяти. Самолёт в такой конфигурации получил серийное обозначение Me 323E-1. Небольшое количество таких машин выпустили на заводе фирмы "Люфтшбау Цеппелин" в г. Фридрихсхафен.

Вскоре "Мессершмитт" представила следующую модификацию "Гиганта". Идя навстречу пожеланиям военных, требовавших усиления оборонительного вооружения, в Лепхейме построили прототип Me323V-15, имевший две дополнительные огневые установки. Каждая из них представляла собой поворотную башню HDL 151 с гидравлическим приводом, оснащенную 20-мм пушкой MG 151. Их разместили на верхних поверхностях крыла между средним и внешним двигателями. Полёты показали, что башни дают большое аэродинамическое сопротивление, которое существенно снижает лётные данные самолёта. Поэтому их заменили на более низкие башни EDL с электроприводом и той же пушкой. К этим установкам провели электропроводку, в местах их размещения изменили силовой набор крыла, оборудовали снизу аварийные люки, а полотняную обшивку заменили на фанерную, что позволило при обслуживании подходить к башне по крылу и защитить его от дульных газов при стрельбе. Пулемёты остались на месте. Эти доработки привели к дальнейшему росту веса пустого самолёта и, естественно, к снижению веса перевозимого груза, который не превышал теперь 10000 кг. Тем не менее, машину запустили в серию под обозначением Me 323E-2. Точное количество "Гигантов" этой версии выяснить не удалось, однако известно, что самолёт по многочисленности превзошёл Me 323D-6.

Учитывая большие потери "Гигантов" от истребителей противника, конструкторы из Лепхейма решили создать "воздушный крейсер". Незагруженный и оснащенный мощным вооружением, он должен был сопровождать транспортники и защищать их от истребителей. Для проверки идеи один Me 323E-2 переделали в "Носитель оружия" Me 323E-2/WT. К существовавшим башням EDL151 добавили ещё две - между фюзеляжем и внутренними двигателями. Грузовые двери заделали, а в самом носу установили поворотную башню с пушкой MG 151. Еще по 3 таких орудия разместили с каждого борта фюзеляжа. Таким образом, число 20-мм стволов достигло 11. Этот арсенал дополняли четыре пулемёта MG 131, установленные также по бортам. Для защиты стрелков служили 90-мм бронестекла и 20-мм бронепли-ты. Экипаж "Носителя оружия" состоял из 17 человек: двух пилотов, 12 стрелков, стрелка-радиста и двух механиков, причем трое последних во время боя тоже вели огонь. Из-за малой боевой эффективности в серию этот вариант не передавали.

В конце 1942 - начале 1943 гг. производство "Гигантов" постепенно передали фирме "Цеппелин". Туда же перевели часть конструкторов. Это было связано с тем, что "Мессершмитт" оказалась сильно загруженной производством истребителей. В дальнейшем прототипы, созданные в Фридрихсхафене, имели индекс "Z". Так, в конце 1943 г. там построили и облетали прототип ZMe 323V-16. Он был оснащён шестью рядными двигателями "Юмо 221R" мощностью по 1480 л.с. Новые моторы позволили увеличить взлётную массу машины почти на 4 т и довести её до 54 т. Самолёт предполагали выпускать серийно под обозначением ZMe 323F, но из-за дефицита двигателей и угасания к "Гиганту" интереса люфтваффе массовый выпуск машины так и не развернули. Другой прототип ZMe 323V-17 с шестью моторами "Гном-Рон 14R" мощностью по 1320 л.с. и вовсе остался неоконченным. Он должен был служить основой для серийного варианта ZMe 323G, параллельно с которым фирма "Цеппелин" разрабатывала на основе "Гиганта" огромный самолёт ZSO 523 со взлётной массой 85 т. Проектирование велось в сотрудничестве с французской фирмой SNCASO, которая всячески затягивала сроки, и к моменту изгнания немцев ничего сделано не было.

"Мессершмитт" использовала "Гигант" в исследовательской программе, посвященной изучению возможности сброса супербомбы массой 17700 кг. Этот груз должен был нести специально переделанный Me 323. Так как мощности своих двигателей для взлёта и подъёма на высоту не хватало, пришлось прибегнуть к помощи Не 111Z. Когда до расчетной высоты оставалось совсем не много, экипаж "Гиганта" услышал треск в хвосте. Поняв, что происходит что-то ужасное, пилоты аварийно сбросили груз, но это не помогло - хвост отвалился, и самолёт устремился к земле. Спастись никому из находившихся на борту не удалось. Причину катастрофы установили быстро: незадолго до испытаний аэродром подвергся налёту американских штурмовиков, которые повредили несущую трубу хвостовой части фюзеляжа, перед полётом этого не заметили, а в воздухе она не выдержала большой нагрузки и сломалась.

Производство Me 323 завершили в начале 1944 г. К тому времени построили 201 самолёт всех версий. Сохранились немецкие бухгалтерские документы, из которых следует, что наибольшего темпа выпуска удалось достигнуть в феврале 1943 г. - 27 шт., а потом строили в среднем по 8,5 самолёта в месяц. В программе было занято 2000 работников. Средняя трудоемкость на 1 самолёт снизилась с 40000 нормо-часов в 1942 г., до 12000-15000 в 1944 г.

Самолёты Me 323 немцы решили сосредоточить в созданной в 1942 г эскадре KG 323 z.b.V. (Kampfgeschwader zur besonden Vertugung - бомбардировочная эскадра специального с назначения), в состав которой вошли 2 группы. Сначала это соединение базировалось прямо на заводском аэродроме "Мессершмитта" в Лепхейме. Затем его перебросили в Италию, задействовав для снабжения Африканского корпуса Ром-меля. В ноябре с аэродромов Неаполь, Лечче, Помильяно, Кастель-Ветрано, Пистоя "Гиганты" стали возить в Тунис не только привычные для транспортников того времени горючее, запчасти, продовольствие, амуницию, но и лёгкую бронетехнику, а также различные арт-системы, включая 150-мм гаубицы. Обратно доставляли пустые бочки из-под топлива, стреляные гильзы и раненых. Как правило, самолёты летали невысоко, по одиночке или небольшими группами.

Например, экипаж обер-лейтенанта Э. Петера 26 ноября перевёз на Me 323D (борт DT+IG) из Неаполя в Бизерту 11-тонную самоходку Marder. Перелёт занял почти 2 часа. Разгрузившись, а затем приняв на борт 4 т пустых бочек, самолёт в 13.05 отправился в обратный путь. Однако вскоре после взлёта отказала система управления шагом винта двигателя No. 5, и на нем начался пожар. Пришлось срочно вернуться в Бизерту. Устранить там неисправность оказалось невозможно, и в 15.15 "Гигант" снова взял курс на Италию, поднявшись в воздух на пяти двигателях и без одного винта. Через час борт DT+IG благополучно приземлился на Сицилии. В тот же день экипаж Э. Петера перегнал свой "Гигант" на основную базу группы I/KG 323 z.b.V. в Лечче, где самолёт отремонтировали.

У немцев Me 323 получил прозвище "тряпичный" или "лейкопластыревый бомбардировщик". Обшитый полотном и фанерой, он казался более пожароопасным, чем цельнометаллический Ju 52, но на практике выяснилось, что "Гигант" горел не чаще и не сильнее "Юнкерса". Зато ремонтировать его было гораздо проще. Сбить шестимоторный транспортник тоже оказалось непросто. Так, однажды американский В-26, наткнувшись на одиночный Me 323D, выпустил по нему все 4250 патронов из своих девяти 12,7-мм пулемётов, но поджечь "Гигант" не смог, и тот благополучно ушёл.

Сначала авиация союзников почти не мешала работе немецкого воздушного моста. Первый Me 323D (сер. No. 1107) немцы потеряли 10 ноября при налёте "Бофайтеров" на аэродром Тунис. Вскоре британская авиация сожгла на стоянке еще один "Гигант". 11 января 1943 г. американские истребители впервые сбили Me 323. Их жертвой стал борт RD+QK (сер. No. 1111), уничтоженный к северу от Бизерты. При этом погибли все 25 человек, находившихся на борту. Весной 1943 г. потери резко возросли. Так, 13 апреля во время налётов на Тунис и Кастель-Ветрано союзники разбомбили 7 "Гигантов".

22 апреля боеспособными оказались лишь 16 "Гигантов", на которых решили доставить 198 т горючего. Но на одной машине обнаружили неисправность ещё при подготовке к вылету, а у другой вскоре после взлёта отказал один двигатель, и ей пришлось приземлиться на Сицилии. Остальные продолжили путь, прижимаясь к самой воде, чтобы уменьшить опасность при встрече с неприятелем. Однако разгрома избежать не удалось. 20 британских "Спитфайеров" и "Киттихоков" расправились со всеми четырнадцатью Me 323. Из 140 членов экипажей выжить удалось только 19, причём один из них, обер-лейтенант Хайнц Мюллер, провёл в море 6 часов, пока его не спасли. После этого полёты в Африку прекратили, а KG 323 z.b.V. преобразовали в TG 5 (Transportgeschwader - транспортная эскадра).

В общей сложности за неполные 5 месяцев "Гиганты" совершили в Тунис более 1200 полётов, доставив около 15000 т грузов, в т.ч.: 96 САУ и бронетранспортёров, 616 орудий, 360 грузовых автомобилей и тягачей, 42 РЛС. "Гиганты" также использовались для эвакуации корпуса Роммеля из Африки.

Получив небольшое пополнение, эскадра TG 5 с мая 1943 г. приняла участие в снабжении войск на Корсике и Сардинии. В целом потери были приемлемые. Однако 20 мая истребители союзников перехватили 4 "Гиганта", которые следовали из Неаполя на Сардинию, и в непродолжительном бою 2 из них сбили, ещё один повредили, и тому пришлось совершить вынужденную посадку, едва добравшись до острова.

В июле Me 323 привлекались для поддержки войск, оборонявших Сицилию от высадившихся союзников. Например, 10 июля пара "Гигантов" доставила на аэродром Катанья артиллерию 1-й парашютно-десантной дивизии.

После падения режима Муссолини немцы решили оккупировать Италию. В этой операции не обошлось без TG 5. Так, с 26 по 28 июля 6 "Гигантов" вместе с другими транспортными самолётами перебросили 2-ю парашютно-десантную дивизию с французской базы Истр на итальянскую Практика-ди-Маре, что в 25 км от Рима. Через полтора месяца эти солдаты захватили Вечный город.

Осенью Me 323 пришлось задействовать для эвакуации корсиканской группировки. Э. Петер о тех днях вспоминал: "Наши "Гиганты" на фоне их (имеются в виду немецкие Ju 52 и итальянские SM.82 - А. Котлобовский) выглядели, как летающие чудовища из глубокой древности. Солдаты от них шарахались как могли, не желая лететь на этих гигантских птицах...".

30 сентября истребители сбили 2 "Гиганта", следовавших по маршруту Корсика-Эльба. Это были последние утраты TG 5 на Средиземноморье. В общей сложности на этом ТВД немцы потеряли 83 "Гиганта", из которых 25 сбили истребители союзников.

После недолгого отдыха, пополнения личным составом и новыми Me 323E эскадру перебросили на Восточный фронт, где её главными базами стали Кечкемет (Венгрия) и Фокшаны (Румыния). Оттуда "Гиганты" отправлялись для выполнения заданий на различные участки фронта - от Севастополя до Риги. Так, в конце 1943 г. - начале 1944 г. самолёты группы I/TG 5 доставляли различные грузы войскам, сражавшимся на Никопольском плацдарме. Начиная с ноября 1943 г. и до начала мая 1944 г., два штаффеля этой группы регулярно выполняли полёты из Одессы в Севастополь и обратно. В частности, в первой половине апреля они доставили 30 артиллерийских орудий. В целом до мая 1944 г. "Гиганты" выполнили на Восточном фронте около 2000 вылетов, в которых перевезли почти 18000 т грузов.

Так как активность советских истребителей на коммуникациях противника была невысокой, "Гиганты" несли в воздухе небольшие потери. В литературе упоминается лишь один Me 323, сбитый советскими охотниками. С неожиданным противником экипажам "Гигантов" пришлось столкнуться при полётах над районом, где действовала 1-я Украинская партизанская дивизия П.П. Вершигоры. Огромный, медленно летящий на небольшой высоте самолёт представлял хорошую мишень, и народным мстителям удалось завалить два таких "зверя".

25 августа TG 5 расформировали. Как пишет французский исследователь Жан-Луи Роба, в дальнейшем использование "Гигантов" носило эпизодический характер. Большинство этих самолётов было уничтожено на земле, некоторые, в основном, повреждённые машины захватили наступавшие войска стран антигитлеровской коалиции. Ни один Me 323 не дожил до конца войны в составе люфтваффе.

По имеющимся сведениям, немцы почти не использовали Me 323 для перевозок в тылу. Исключением стала доставка в сентябре 1942 г. 12 фюзеляжей для опытной партии самолётов Не 219 из польского г. Мелеца на аэродром Швехат возле Вены, т.к. на одном из заводов австрийской столицы проводилась окончательная сборка этих машин.

"Гиганты" сыграли заметную роль только на Средиземноморье. На других ТВД эти самолёты оказались на вторых ролях. Немецкие солдаты не любили "тряпичный бомбардировщик" за его огромные размеры, малую скорость, неповоротливость, и как следствие, уязвимость от истребителей противника. Хотя оборонительное вооружение постоянно усиливали, нижняя полусфера так и осталась неприкрытой. Однако было у Me 323 немало и положительных качеств. Он превосходил основной транспортник люфтваффе Ju 52 по грузоподъёмности в 5 раз, а по экономичности - почти в 2 раза (0,57 л топлива на тонно-километр против 1 л у "Юнкерса"). Простые, доступные материалы, применённые в конструкции Me 323, сделали его относительно недорогим и очень ремонтопригодным. Большая дверь в носу фюзеляжа обеспечила свободный доступ в грузовую кабину на всю её ширину и высоту, что очень облегчало погрузочные работы. Установка второй палубы заметно расширила транспортные возможности самолёта.