В 1939 году свой первый самолет SM.75 получила вновь созданная итальянская авиакомпания Linee Aeree Transcontinentali Italiane (LATI), образованная для воздушных перевозок в Наталь и Рио-де-Жанейро в Бразилии. В конце 1940 года этот самолет получил новое обозначение S.M.76 после того, как его фюзеляж был удлинен и расширен, изменена конструкция крыла, увеличена емкость топливных баков и установлены звездообразные двигатели Pratt & Whitney Twin Wasp. В 1939 году было выпущено несколько SM.75 по лицензии в Венгрии. Эти самолеты имели двигатели Gnome-Rhone Mistral Major 14K (венгерский вариант - Weiss Manfred WM K-14). В 1940 году все самолеты SM.75 поступили в распоряжение армии и стали использоваться службами специальных перевозок и связи. Все военные самолеты получили наименование "Marsupiale". В ходе эксплуатации большинство машин были модернизированы - двигатели были заменены на более мощные Piaggio P.XI RC.40.

В 1939 году был построен гидросамолёт SM.87Idro, представлявшие собой вариант SM.75, установленный на поплавки. В качестве силовой установки монтировались три звездообразных двигателя Fiat A.80 мощностью 1000 л.с. Испытания SM.87 проводил пилот Аллесандро Пассалево. Как и ожидалось, характеристики поплавкового самолёта несколько снизились, но по основным параметрам SM.87 практически не уступал самолётам наземного базирования. За 1939-1940 гг. построили 4 таких самолёта, сначала присвоив им гражданские регистрационные коды (I-GOR I-INNO I-ILLA I-IGEA), а после вступления в войну заменив их на военные ММ.447 - ММ.450. Все машины уцелели в ходе кампании против союзников 1940-1943 гг. и после разделения Италии вошли в состав авиации RSI. Так как войска Муссолини фактически подчинялись Германии самолётам были присвоены немецкие регистрационные коды. SM.87 Idro эксплуатировались на внутренних линях Третьего Рейха, привлекаясь к различным транспортным перевозкам. Следы последних машин теряются осенью 1944 г.

В единственном остался образец самолёта SM.90. Путем удлинения до 23,9 м фюзеляжа и установки более мощных двигателей Alfa Romeo 135 (1400 л.с.) планировалось увеличить коммерческие данные транспортного самолёта, но в дальнейшем от этого варианта решено было отказаться в пользу более новых разработок. К тому же, после войны имелось достаточное количество американских военных самолётов, построенных на базе DC-3 и отлично справлявшихся о своими задачами.

На фронт SM.75 впервые попал в августе 1940 года, когда одна из таких машин была направлена в Corpo Aereo Italino, прибывший в Бельгию для участия в налетах против англичан. SM.75 служил в качестве персонального самолёта генерала Корсо-Фуге. Затем транспортники привлекались к снабжению итальянских войск, пытавшихся прорваться сквозь греческую оборону. Один SM.75 служил персональным самолётом генерале-ди-скуадро Франческо Приколо. 5 октября 1941 года он прилетел в Кривой Рог, но когда собрался обратно в Италию оказалось, что его самолёт из-за технических неполадок не сможет подняться в воздух в результате чего генерал был вынужден воспользоваться Ju.52\3m из состава авиакомпании "Ala Littoria". Однако настоящее испытание выпало на долю самолётов "командированных" в Африку.

Развязать войну против англичан на подконтрольной им территории оказалось большой ошибкой итальянцев. В течении первых двух месяцев боёв обстановка на африканском фронте изменилась настолько, что итальянский экспедиционный корпус сам оказался в положении обороняющегося. В таких условиях как никогда остро встал вопрос о снабжении отступающей армии и тут очень пригодилась созданная в июне 1940 года специальная авиационная служба (Servizi Aerei Speciali - SAS). В её состав вошли 31 самолёт SM.75 и четыре Ju.52\3m, распределенных по семи авиагруппам, находящимся на аэродромах в Италии, Албании и Ливии. Подключенные к ним SM.82 доставляли в Африку истребители Fiat CR.42, в то время как SM.75 перевозили снаряжение. К июню 1941 года в итальянском Сомали остался лишь один не захваченный англичанами аэродром, доступный для действий транспортной авиации - Гондар. С него и совершил последние сверхдальние перелёты SM.75 с бортовым кодом I-LUNO и эмблемой Красного Креста. Пилотировал самолёт капитано Макс Пероли, до этого успевший отличиться героическим перелетом трех транспортных S.73 из осажденной Адис-Абебы. Первый подобный перелёт пролегал через Французское Сомали и Ливию прямо к Риму и имел протяженность порядка 12000 км. До сентября Пероли выполнил ещё четыре перелёта в Гондар, пока при налете южноафриканских самолётов на аэродром Джибути его не менее героический SM.75 не сгорел.

После потери восточноафриканских владений итальянские военные самолёты больше не появлялись в этом секторе Африки. Исключение составили только SM.75. В марте 1942 года одиночный SM.75GA, пролетев над Египтом, Суданом и Эфиопией, сбросил над городом Асмэра листовки для итальянского населения.

Не оставил в покое Африку и неугомонный капитано Пероли. 23 мая 1943 года с аэродрома Гаддура на острове Родос поднялись два SM.75GA (ММ60534 бортовой код I-TAMO и ММ60539 бортовой код I-BUBA), которые пилотировали маджиоре Джуилио Чезаре Вилла и капитано Пероли. Перед экипажами транспортников ставилась совершенно несвойственная им задача по нанесению бомбового удара по аэродрому Гурэ (Эритрея), где располагалась большая авиабаза американской авиации. Протяженность полета составляла около 6000 км, но по пути выяснилось, что на самолёте ММ60539 горючее расходуется слишком быстро и к Гурэ направился только ММ60534, а первый экипаж отбомбился по Порт-Судану. Выполнив задание оба самолёта вернулись на Родос, причем после бомбардировки американской базы на ней возник крупный пожар.

Для SM.75 война в Африке закончилась трагической эпопеей с вывозом экспедиционного итальянского корпуса. Как и для других транспортных самолётов (в эвакуации также участвовали SM.82 и Fiat G.12) перелеты через Средиземное море и, вообще, нахождение на аэродромах в пределах досягаемости союзной авиации, становилось делом очень опасным. SM.75 в этом плане, можно сказать, повезло. Потери этого типа самолёта были относительно невелики, в то время как для немецких Ju-52\3m и громадных Ме.323 Средиземноморье стало настоящим кладбищем.