Экипаж самолета S.59 размещался в двух расположенных рядом открытых кабинах перед крылом, а также в нижней кабине с пулеметом Lewis на подвижной установке.

Так как мощность установленного на прототипе 360-сильного (268 кВт) мотора Rolls-Royce Eagle была недостаточной, на первые серийные самолеты устанавливали 400-сильный (298 кВт) ПД Lorraine-Dietrich 12Db. Учитывая ограниченные характеристики машин с этой силовой установкой, в 1926 году для итальянских ВВС построили только 40 S.59. В том же году один S.59, получивший имя "Buenos Aires", совершил перелет из Нью-Йорка в Буэнос-Айрес.

Самолет S.59bis 1927 года выпуска отличался от предшественника только более мощным двигателем Isotta-Fraschini Asso 500 и строился большими сериями как самой фирмой "Savoia-Marchetti" (82 машины), так и фирмами CANT (50) и Macchi (50). Поставки этих летающих лодок завершились к 1930 году.

Этим самолетом были вооружены, как минимум, пять эскадрилий итальянских ВВС. В 1928 году 51 летающая лодка S.59bis составила основу очень эффектной авиагруппы, совершившей круиз по западному Средиземноморью.

В 1930-х годах многие S.59bis получили предкрылки Handley Page на верхнем крыле. После вывода из состава боевых частей в 1937 году машина еще долгие годы использовалась в качестве учебной.

Лодки S.59bis поставлялись на экспорт в Аргентину (10 самолетов) и в Румынию (восемь). Гражданский вариант S.59P, созданный в 1928 году, получил закрытую кабину в носовой части для четырех пассажиров и двух членов экипажа.