Родился 1 мая 1909 года на хуторе Самовольный (Енисейская губерния, ныне Партизанского района Красноярского края) в семье эстонских крестьян-бедняков, переселившихся в Сибирь во время столыпинской реформы. С детства мечтал стать лётчиком; окончив школу-семилетку, как представитель бедняцкой семьи был отправлен в эстонско-финский педагогический техникум в Ленинграде. Проучившись там один год, перешёл в военно-теоретическую школу Военно-воздушных сил в Вольске и успешно окончил её в 1929 году. До 1931 года совершенствовал навыки в Оренбургской военной авиационной школе лётчиков, затем работал там инструктором, был направлен в только что созданную эскадрилью по полетам «вслепую» (по приборам) и совершил первый «слепой» перелёт (из Ейска в Москву). С 1938 года работал в Управлении полярной авиации Главсевморпути, участвовал в поисках пропавшего лётчика Леваневского, несколько раз приземлялся на дрейфующей станции «Северный полюс - 1». Узнав о начале войны, Пусэп потребовал перевода на передовую; откомандирован из Главсевморпути в 412-й (с августа 1941 года - 432-й, с 3 декабря 1941 года - 746-й) тяжёло-бомбардировочный авиационный полк 81-й бомбардировочной авиационной дивизии дальнего действия, самолёты которого базировались на аэродроме в районе города Коврова Владимирской области.

8 августа 1941 года Пусэп под командованием Михаила Водопьянова совершил первый боевой вылет, успешно подвергнув бомбардировке Берлин. Возвращаясь на базу, самолёт Пусэпа был повреждён вражескими зенитками: из пробитого бензобака потекло горючее. Пусэп совершил вынужденную посадку в захваченной немцами Эстонии, впервые оказавшись на родине предков. Покинув повреждённый самолёт, экипаж встретил перепуганного мальчика-пастуха; благодаря Пусэпу, не забывшему эстонский язык, лётчики смогли узнать у него дорогу до линии фронта и вернулись к своим, избежав плена. К апрелю 1942 года Эндель Пусэп совершил 30 ночных боевых вылетов, нанеся бомбовые удары по Берлину, Данцигу и Кенигсбергу.

В мае 1942 года ему было поручено доставить советскую делегацию во главе с Молотовым для переговоров сначала в Великобританию, а затем в США. Лететь предполагалось через линию фронта над территорией, занятой немецкими войсками, - считалось, что вражеская разведка не сможет предугадать настолько смелый и внешне безрассудный ход. 19 мая 1942 года тяжёлый 4-моторный бомбардировщик Пе-8 взял курс на Великобританию и далее через Исландию и Канаду - в Вашингтон. Экипаж Пусэпа лично принимали Уинстон Черчилль и Франклин Рузвельт. После успешного завершения переговоров и возвращения в СССР Пусэпу был присвоено звание Героя Советского Союза «за отвагу и геройство, проявленные при выполнении задания Правительства по осуществлению дальнего ответственного перелёта».

После прославившего его имя трансантлантического перелёта Пусэп бомбил вражеские войска под Сталинградом, Курском, Орлом и Белгородом. Во время одного из вылетов был ранен шрапнелью в область позвоночника, перенёс 5 операций. По окончании войны вышел в отставку по состоянию здоровья в звании полковника (1946).

В послевоенное время Пусэп жил в Таллине, был заместителем председателя Президиума Верховного Совета Эстонской ССР, членом ЦК КП Эстонии, председателем республиканского комитета защиты мира, депутатом Верховного Совета СССР 4-го созыва, работал министром социального обеспечения республики.

Умер 18 января 1996 года. Похоронен на кладбище Метсакальмисту.