После прихода к власти Л.И. Брежнева разработка новых типов самолетов возобновилась. НИИ авиационных систем по заданию ВВС сформулировал требования к авиационно-ракетному комплексу нового поколения, в соответствии с которыми ОКБ «Опыт» А.Н. Туполева, «Скорость» А.С. Яковлева и «Кулон» П.О. Сухого представили проекты ракетоносцев «135», «33» и «100» и ракет «воздух-поверхность» к ним. Для полномасштабной разработки в ходе конкурса был выбран проект самолета ОКБ Сухого, вооруженный двумя ракетами Х-45, имеющими гиперзвуковую скорость полета. На первом этапе и самолет, и ракета проектировались в ОКБ «Кулон», но вскоре была передана в МКБ «Радуга», где работу по этой теме возглавили А.Я. Березняк, Г.К. Самохвалов и В.А. Ларионов.

Первоначально Х-45 комплектовалась инерциальной или радиокомандной системами наведения, которые обеспечивали поражение крупной цели (город, эскадра кораблей) на дальности 1500 км. Затем перешли к комбинированной системе состоявшей из ГИСУ «Вихрь» на базе цифровой ЭВМ и АРГСН «Гарпун» включавшейся на дальности 150 км от расчетной точки, при меньшей дальности позволявшей поражать точечные цели (мост, движущийся корабль и т.п.). Масса снаряда составляла 4500 кг.

Документация на УР Х-45 в 1969 г. была передана в производство. Опытная серия Х-45 строилась на Дубненском машиностроительном заводе. Испытания изделия были начаты, но завершить их не удалось.

В конструкции Х-45 были широко применены титановые сплавы ВТ-20 (крыло, оперение, головная и хвостовая части фюзеляжа), ОТ4-1, ОТ-4, ВТ-5, ВТ5-1 (силовые элементы) нержавеющие стали ВНС-3 (силовой набор), ЭИ-654 (баки), 12Х2ВНФА, 30ХГСА (стыковые узлы), магниевое литье МЛ-10.

Отдельную главу в истории этого изделия составляет проектирование и изготовление эррозионностойкого радиопрозрачного обтекателя ГСН, рассчитанного на длительный полет на внешней подвеске под крылом со скоростью, соответствующей числу М=3,2. Обтекатель состоял из двух слоев - внутреннего силового из стеклотекстолита СК-9ФАК на основе кварцевой ткани и кремнийорганического связующего К-9ФА, и внешнего эррозионностойкого из стеклотекстолита СК-4К на основе цельнотканого кварцевого чехла (разработанного во ВНИИ СПВ) и кремнийорганического связующего К-4. Обтекатель изготавливался методом пропитки под давлением с противодавлением.

Первый опытный образец самолета-носителя для Х-45, названного Т-4, был построен, но его испытания завершить не удалось в из-за изменения требований ВВС. Согласно новым ТТТ самолет должен был быть многорежимным и иметь расширенную номенклатуру средств поражения. В связи с этим организовали новый конкурс, на который Сухой представил проект Т-4МС («200»), способный нести, помимо Х-45, ракеты малой дальности Х-2000 и бомбы. У Т-4МС были лучшие шансы на победу, но заказ отдали Туполеву.

Разработка Х-45 продолжилась. Она получила новую систему наведения (в двух вариантах - автономную инерциальную и с активной РГСН). ГИСУ «Вихрь» оказалась приспособленной к интеграции с различными типами ГСН. Модернизированная Х-45 вошла в качестве основного компонента в состав вооружения бомбардировщиков М-20 и М-18, спроектированных во вновь созданном в 1967 г. ОКБ В.М. Мясищева (ЭМЗ). Но и этим работам не было суждено завершиться. Материалы по самолету М-20 были переданы на ММЗ «Опыт», где легли в основу собственного проекта тяжелого многорежимного ракетоносца «70», вооружение которого в первой редакции составили 2 ракеты Х-45. Но в ходе дальнейшего проектирования вооружение самолета «70» было изменено и составило 12 малогабаритный дозвуковых СКР большой дальности Х-55 или 24 сверхзвуковые ракеты малой дальности Х-15.